De verstandelijke beperking van iemand met het syndroom van Down loopt uiteen van erg licht (oftewel zwakbegaafd) tot zeer ernstig. Verder kan er bij een minderheid van de personen met het Downsyndroom een vorm van autisme voor. Voor een aanzienlijk groter deel van alle mensen met het syndroom van Down geldt dat zij een aangeboren * hartafwijking hebben. In de meeste gevallen betreft het dan een opening in het tussenschot tussen de *hartboezems , de hartkamers (ventrikelseptumdefect) of op de grens van boezems en kamers (atrioventriculair septumdefec). Op het moment dat een dergelijke hartafwijking aanzienlijk is en niet operatief wordt gecorrigeerd dan treedt in het latere leven chronisch zuurstofgebrek op met alle nare gevolgen van dien.
Bij de geboorte van een baby die lijdt aan het Downsyndroom kan er sprake zijn van aanlegstoornissen van de anus, de twaalfvingerige darm of de slokdarm. Personen met het Downsyndroom hebben een slechter functionerend afweersysteem en lopen hierdoor meer risico op het krijgen van infecties. Zo lopen zij bijvoorbeeld na een hepatitis B-infectie een groter risico om drager te worden van het virus. Daarom krijgt men vaak het advies om alle pasgeboren kinderen met het syndroom van Down in te enten tegen het hepatitis B-virus.
Huidproblemen komen eveneens dikwijls voor, zoals bijvoorbeeld vormen van eczeem (constitutioneel eczeem, seborroïsch eczeem) of zwemmerseczeem (ook wel voetschimmel genaamd). Tijdens de kindetijd heeft een persoon met het Downsyndroom meer kans op leukemie dan leeftijdsgenootjes die deze afwijking niet hebben.
Het syndroom van Down kan verder psychische problemen met zich meebrengen zoals met name autisme en depressie. Maar ook oog, oor- darm- en schildklierproblemen zijn vaak waar te nemen. Evenals epilepsie en dementie, en dan vooral een vorm van de ziekte van Alzheimer, komen op latere leeftijd frequent voor bij mensen die lijden aan het syndroom van Down.