Patiënten die te maken hebben met clusterhoofdpijn krijgen ook wel medicijnen om aanvallen te kunnen voorkomen. Zo kan onder andere het inademen van zuivere zuurstof een opkomende aanval van clusterhoofdpijn voorkomen. Hoewel dit een erg effectief middel is dient men het wel zeer snel toe te passen, dus meteen als er zich een aanval aandient.
Lodixal is een calciumantagonist welke in een heleboel gevallen voor de duur van heel een cluster ter preventie kan worden gebruikt. Het middel verlaagt de bloeddruk en vertraagt de hartslag waardoor de patiënt de aanvallen wel voelt, maar de cluesterhoofdpijn zelf zich niet openbaart. Daarnaast kan er Methysergide oftewel Deseril worden gebruikt bij clusterhoofdpijn. Dit is een aan ergotamine verwante stof. Voorzichtigheid is echter geboden bij het combineren met onder andere imigran injecties. Lithium en prednison kunnen aanvallen van clusterhoofdpijn soms eveneens voorkomen. Ook Tegretol (een carbamazepine) heeft een lichte preventieve en pijnonderdrukkende werking en wordt daarom soms ingezet bij clusterhoofdpijn.
Medicijnen om aanvallen van clusterhoofdpijn af te breken kunnen soms ook voor worden geschreven aan patiënten die hier mee te maken hebben. De meest effectieve wijze van behandelen voor een zware aanval is met het middel Imitrex in de vorm van een injectie.
Verder zorgen lichte doses van psychedelische tryptaminen zoals psilocybine (de actieve stof die bijvoorbeeld in paddo’s voorkomt) en LSD bij een opvallend groot aantal patiënten voor een merkbare verlichting of zelfs voor een langere tijd wegblijven van de klachten van de clusterhoofdpijn. Eveneens kan een hoge dosis cafeine die snel in wordt genomen na een aanval, bijvoorbeeld door sterke koffie te drinken of een energiedrank te gebruiken, verlichtend werken of de aanval van clusterhoofdpijn zelfs afbreken. Voorwaarde is wel dat deze middelen tijdig worden ingenomen om nog effect te kunnen hebben.