In erg zeldzame gevallen kan men overigens ook te maken krijgen met een vorm van hoofdpijn die medicijnafhankelijk is. Zo’n hoofdpijn kan ontstaan op het moment dat men paracetamol gebruikt, ongeacht of dit voor het bestrijden van hoofdpijn is gebeurt. Na enige tijd zal er echter hoofdpijn kunnen ontstaan wanneer het middel korte tijd niet heeft geslikt of dit later doet dan gebruikelijk. Op deze manier kan men afhankelijk worden van paracetamol.
Verder kan men overgevoelig worden voor paracetamol. Men zal dat merken aan het ontstaan van galbulten, huiduitslag en soms zelfs aan benauwdheid. Bij dergelijke verschijnselen dient men een arts te raadplegen. Verder moet men aan de apotheek laten weten dat men deze overgevoeligheid heeft zodat deze erop kan letten en voorkomen dat men wederom paracetamol meekrijgt.
Sommige mensen die van negroide afkomst zijn of in het Middellandse Zeegebied afkomstig zijn kunnen, maar dit is niet per definitie het geval, een aangeboren gebrek aan een bepaald enzym hebben en lijden aan een G6PD-deficiëntie. Paracetamol kan dan een ernstige bloedafwijking tot gevolg hebben. Men moet direct stoppen met het gebruik bij klachten zoals duizeligheid of vermoeidheid en direct contact op te nemen met een arts. Verder moet men het enzymgebrek ook altijd bij de apotheek doorgeven.
Na het gebruik van paracetamol voor de duur van een paar maanden of zelfs jaren en bij het innemen van hoge doseringen kunnen er beschadigingen aan de lever ontstaan. Hierdoor zal men een gele verkleuring te zien krijgen van het oogwit of de huid. De nieren kunnen evneens beschadigd raken door het gebruik van paracetamol. Hierdoor kan er bloed in de urine zitten, men vocht vasthouden en koorts krijgen. Ook in deze gevallen moet men meteen stoppen met de inname van paracetamol en de arts op de hoogte stellen. Uiteraard hebben mensen die reeds een lever- en nieraandoening hebben een grotere kans op dergelijke klachten dan andere mernsen.