De gelaatsvormen van een persoon die lijdt aan het syndroom van Down zijn atypisch en men heeft verder een vlak achterhoofd. Daarnaast ken merkende deze patiënten zich door een slappe, vaak groot lijkende tong en een open hangende mond.
Maar niet alleen aan het gelaat kan men zien of iemand lijdt aan het syndroom van Down want eveneens aan de handen zijn typische afwijkingen waar te nemen die duiden op de trisomie-21. Zo heeft men één dwarse, doorlopende handplooi en in veel gevallen ontbreekt het kootje van de ringvinger. Aan de voeten ziet men dat er een grotere ruimte zit tussen de grote- en de naastgelegen teen.
Het syndroom van Down kent verder afwijkingen die niet direct zichtbaar zijn of op worden gemerkt zoals bijvoorbeeld een congenitale afwijking van het hart. Een dergelijke afwijking komt in veertig tot vijftig procent van alle gevallen voor. In zestig tot zeventig procent van alle gevallen van een ongeboren kind met het syndroom van Down zal bij een prenatale screening een kleiner, of zelfs geen, neusbeentje te zien zijn op de echo.
Iemand die lijdt aan het syndroom van Down heeft verder nog als kenmerken dat men last heeft van hyperlaxiteit. Met andere woorden men heeft slappe banden, spieren en gewrichten. Verder is men dikwijls klein van gestalte en heeft men eveneens dun, sluik haar. De levensverwachting van een persoon met het syndroom van Down is in veel gevallen lager dan iemand die deze afwijking niet heeft. In de regel zal men niet ouder dan zeventig jaar worden. Deze leeftijd is overigens een zeldzaamheid.
Een ander kenmerk waaraan buitenstaanders iemand met het syndroom van Down zullen herkennen is de vrij lage stem waarmee deze persoon spreekt. Reeds kort na de geboorte kan de afwijking worden ontdekt door een medicus.