Een acute infectie met het hepatitis B-virus heeft in de regel geen behandeling nodig omdat het grootste deel van de patiënten de infectie spontaan weten te klaren. Een vroegtijdige antivirale behandeling is vereist bij minder dan één procent van de patiënten die lijden aan een acute hepatitis B en bij wie de infectie heftig verloopt of bij mensen welke immunodeficiënt zijn. Aan de andere kant kan het behandelen van de chronische infectie nodig zijn om de kans op cirrose en leverkanker te verminderen. Chronisch geïnfecteerde personen met constant verhoogde niveaus van serum alanineaminotransferase (een teken van schade aan de lever) en HBV-DNA komen voor een behandeling in aanmerking..
Geen enkele van de beschikbare geneesmiddelen kunnen de infectie volledig klaren, deze zijn echter wel in staat het virus te weerhouden zich te vermeerderen en als gevolg daarvan cirrose en leverkanker tot stilstand te brengen. De behandeling omvat meteen al antivirale middelen en zogenaamde immunomodulatoren (dit is medicatie die het immuunsysteem zal beïnvloeden). De reactie op deze therapie is uiteenlopend en wordt naar alle waarschijnlijkheid door het virale genotype en de erfelijke kenmerken van de betreffende persoon veroorzaakt.
Dikwijls wordt als eerste keuze bij een chronische vorm van hepatitis B een behandeling met (PEG-)interferon overwogen omdat daarmee de grootste kans op een blijvende reactie bereikt wordt. De behandeling met peginterferon duurt één jaar en leidt bij circa één op de drie patiënten tot een blijvende resultaat. Dit betekent dat het virus nog wel in het lichaam aanwezig is, maar sterk geremd wordt door het immuunsysteem. Er is dan geen sprake meer van een ontsteking in de lever en er is evenmin een verdere behandeling nodig. Bij circa vier tot zeven procent van alle patiënten zal een verlies optreden van het HBsAg, wat wel wordt beschouwd als genezing. Bij mensen met blijvende respons zal de kans op genezing nog verder toenemen op den duur.