Een besmetting kan op diverse wijzen plaatsvinden. Het meest belangrijke is echter het contact met bloed. Dit kan gebeuren op het moment dat besmet bloed in (micro-)wondjes, de ogen of de slijmvliezen terechtkomt. Microwondjes kunnen het gevolg zijn van bijvoorbeeld een beet of een steek van een insect of van het scheren van de huid.
De overdracht van het virus kan plaatsvinden door het hebben van onveilige seks (en dan inclusief het voorspel), het gebruik van drugs (door middel van het delen van naalden, spuiten en andere materialen), het gebruik van niet-steriele instrumenten op de momenten dat men een tatoeage of een piercing laat zetten, en ook de overdracht van een moeder op haar kind (tijdens de bevalling).
Men loopt bovenal risico wanneer men ooit voor het jaar 1992 een bloedtransfusie gehad heeft of is behandeld met behulp van een stollingspreparaat tegen hemofilie voor 1987 omdat voor die tijd nog geen test voor hepatitis C beschikbaar was. Om die reden wordt de ziekte in sommige gevallen de silent killer genoemd: men merkt immers pas na decennia dat men besmet is en de lever reeds te ernstig aan is getast door de hepatitis C.
Met andere woorden: hepatitis kan men door verschillende oorzaken oplopen maar dit in veel gevallen niet direct merken. Het is dus niet altijd eveneenvoudig om de ziekte te kunnen voorkomen. Heeft men veel wisselende seksuele contacten dan is het in alle gevalleen aan te raden om veilig te vrijen, dus met een condoom, maar ook wanneer men naar landen gaat waar de ziekte veel voorkomt kan men extra waakzaam zijn om niet met het virus in aanraking te komen. Hepatitis C kan immers een chronische vorm aan gaan nemen.