Vanaf het veertigste levensjaar begint de botmassa af te nemen. Dit ten gevolge van de toegenomen afbraak van bot door zogenaamde osteoclasten en een verminderde vorming van bot door osteoblasten. Veranderingen die leeftijdsgebonden zijn en die veranderingen van de botten zijn de meest belangrijke oorzaak van osteoporose. De afgenomen hoeveelheid oestrogenen nadat de vrouw in de overgang is gekomen verhoogt de kans op botverlies bij vrouwen. Het botverlies bij mannen treedt met name op vanaf de zeventig, en komt meer frequent voor bij mannen met tekorten in de aanmaak van testosteron en oestrogeen. Een gebrek aan vitamine D en hyperparathyreoïdie komen relatief vaak voor bij oudere personen en kunnen aan de ziekte bijdragen. Overige factoren die bij kunnen dragen zijn roken, een verminderde lichaamsbeweging, ruim drie glazen alcoholische drank per dag, het gebruik van orale glucocorticoïden voor de duur van een langere tijd en een afgenomen productie van insuline-like growth factor, afgekort IGF-1.
Een geringere piek-bot-massa, het botverlies beperken vanaf de overgang van een vrouw en een hogere gemiddelde leeftijd, leiden ertoe dat zij een verhoogde kans hebben op osteoporose. Glucocorticoïden worden door vrouwen die 75 jaar of ouder zijn twee en een halve keer zo vaak gebruikt als medicijn, en zijn dan ook een bekende oorzaak van de ziekte. Er bestaan (internationale) richtlijnen voor het voorkomen en het behandelen van osteoporose welke door orale glucocorticoïden veroorzaakt wordt.
Risicofactoren voor het ontstaan osteoporose kan men onderverdelen in factoren die afhankelijk of juist onafhankelijk zijn van de botdichtheid. Een aan5tal onafhankelijke factoren zijn onder andere: de leeftijd van een persoon, het hebben van een niet-traumatische botbreuk, vallen, een behandeling met orale glucocorticoïden, roken, alcohol gebruik, reumatoïde artritis, een BMI-waarde die minder dan 19 bedraagt en een moeder die een gebroken heup heeft gehad.