Er zijn sterke aanwijzingen dat de ziekte van Lyme alsmaar meer de kenmerken van een chronische multisysteemziekte vertoont naarmate de infectie een langere tijd duurt. Naast de specifieke symptomen in diverse orgaansystemen staan bij de chronische vorm van de ziekte van Lyme de algemene (eveneens de aspecifiek genoemde) klachten voorop. Volgens bepaalde deskundigen zouden deze klachten ondermeer uit griepachtige symptomen bestaan, chronische vermoeidheid, hoofdpijn, een voorbijgaande verhoging van de lichaamstemperatuur van een aantal uren, zweten, wisselende pijn in gewrichten, spieren en pezen (zonder objectieve plaatselijke verschijnselen die op een ontsteking wijzen.
Er bestaat een verschil in inzicht als het gaat om de noodzaak tot het doen van nader onderzoek en behandeling bij de groep chronische patiënten. Dit kan aanleiding zijn voor heftige conflicten tussen patiënten welke denken de ziekte van Lyme te hebben en de artsen die zich aan de strakke criteria voor diagnosticering van de ziekte houden.
In een latere fase van de ziekte van Lyme kunnen chronische verschijnselen van het centrale en perifere zenuwstelsel (dit heet dan chronische neuroborreliose) voorop staan waaronder de subacute of chronische encefalopathie (een diffuse aandoening aan de hersenen). Over de prevalentie van chronische neuroborreliose bestaat geen overeenstemming onder de deskundigen op dit gebied.
De diagnostiek van encefalopathie is dikwijls lastig omdat het verloop sluipend is en de verschijnselen pas bij een grondig onderzoek aan het licht zullen komen. De klachten welke bij Lyme-encefalopathie relatief frequent worden gezien zijn: prikkelbaarheid, stemmingswisselingen, verminderde concentratie, hoofdpijn, geheugenproblemen, problemen met het vinden van woorden, overgevoeligheid voor zintuiglijke prikkels (zoals geluid en licht) en slaapstoornissen. Psychiatrisch beelden welke Lyme-encefalopathie tot gevolg kan hebben omvatten ondermeer: veranderingen ten aanzien van de persoonlijkheid, ADHD en dementie maar ook angst-, stemmings- en psychotische stoornissen.