De ziekte van Lyme wordt dus veroorzaakt door een bacterie en hoewel de verschijnselen ervan reeds aan het begin van de vorige eeuw zijn beschreven in Europa, werd borrellia burgdorferi pas in het jaar 1982 ontdekt. Het is inmiddels geworden dat er een aantal verschillende varianten van deze bacterie bestaan, welke zeer waarschijnlijk verschillende symptomen zullen veroorzaken. Bij huidverschijnselen is er bijvoorbeeld dikwijls sprake van borrellia afzelii, bij neuroborreliose van borrellia garinii. In de VS komt echter nog een variant voor die met name gewrichtsklachten tot gevolg heeft; de soorten in Europa geven meer huidverschijnselen. De microbiologie van de soorten borrelliabacterien is erg complex en de kennis op dit vlak kent nog een heleboel lacunes. Ieder jaar verschijnen er echter een groot aantal wetenschappelijke publicaties over dit onderwerp. Uit recentelijk uitgevoerd onderzoek is gebleken dat borrellia burgdorferi onder minder gunstige omstandigheden over kan gaan in een cystevorm die minder gevoelig is voor de werking van de meeste antibiotica.
Zodra een persoon pas is geïnfecteerd, dan bevinden er zich in eerste instantie nog maar weinig Lyme-bacteriën in het lichaam en hebben deze zich bovendien nog niet verspreid. Maar de bacteriën zullen zich naenige tijd vermeerderen en zich verspreiden in het lichaam van de mens.
De bacterie trekt zich het liefst terug uit het bloed en gaat dan in weefsels zitten welke voor het afweersysteem en de antibiotica moeilijk zijn te bereiken, zoals in de gewrichten en in het centraal zenuwstelsel. Verder kan het afweersysteem door de infectie worden beïnvloed of ontweken.
De Lyme-bacterie heeft erg geavanceerde mechanismen om te kunnen overleven die bescherming bieden in een vijandige omgeving. Zo kan de bacterie niet alleen in de normale spirocheet-vorm, maar eveneens in overige vormen voorkomen. Hierbij kan men onder andere denken aan: de cystische vorm, hierbij zit de bacterie in een beschermend hulsel, wat bescherming biedt tegen het afweersysteem en antibiotica.