Complicaties komen bij klierkoorts maar zelden voor maar kunnen wel erg ernstig zijn. Zo kan er ondermeer een miltruptuur (een scheuring van de milt) en een hersenontsteking (encefalitis) optreden. Net als hemolytische anemie (rode bloedlichaampjes worden sneller afgebroken dan aangemaakt), thrombopenie (tijdelijke vermindering van het aantal bloedplaatjes) en myocarditis (ontsteking van het hartspierweefsel). De eerste maanden na een besmetting met klierkoorts is de patiënt dikwijls zeer vermoeid. Zware inspanningen dient men in een dergelijk geval dan ook te vermijden. Eveneens is tijdelijk (circa twee tot drie maanden) noodzakelijk om het lichaam van de patiënt voldoende rust te kunnen geven.
In tegenstelling tot de, meer algemene, verschijnselen die klierkoorts met zich mee zal brengt, dienen eem aantal complicaties, op het moment dat deze op zouden treden wel medisch behandeld te worden. Zou men dit immers niet doen dan is de kans op het ontstaan van een blijvende schade erg groot zijn. In het meest erge geval zou men zelfs ten gevolge van bepaalde complicaties van klierkoorts, welke niet goed worden behandeld, kunnen komen te overlijden.
Gelukkig krijgen maar weinig mensen met klierkoorts te maken met dit soort ernstige complicaties en zijn er in de meeste gevallen goede behandelingen mogelijk om deze te bestrijden. Natuurlijk zal men, wanneer de diagnose klierkoorts is gesteld, rekening dienen te houden met het eventueel ontstaan van deze ernstige complicaties zodat men op tijd in kan grijpen om zo erger te kunnen voorkomen. De meeste, met name jonge, patiënten hebben echter niet eens in de gaten dat ze last van klierkoorts hebben.