De besmetting vindt plaats, zoals aan wordt genomen door deskundigen op dit gebied, vaak via het speeksel. Om deze reden wordt klierkoorts ook wel de kusziekte genoemd. De lange incubatietijd is er de oorzaak van dat dit echter haast in geen enkel geval bewezen kan worden. De besmetting vindt immers dikwijls plaats door mensen die de ziekte al door hebben gemaakt. Het virus blijft namelijk heel het verdere leven latent aanwezig in het lichaam, en kan gereactiveerd worden en zo besmettelijk zijn voor anderen. Bij vijftien tot twintig procent van de gezonde seropositieve volwassenen is het virus aantoonbaar in de keel aanwezig. Over het algemeen (95 procent) is bij een nieuw geval dan ook geen zieke in de directe omgeving aan te duiden als zijnde de besmettingsbron.
Na de besmetting treedt er een incubatietijd van gemiddeld één of twee maanden op, al kan men ook al ziek worden na tien dagen of pas na drie maanden. De acute fase van klierkoorts duurt ongeveer twee tot drie weken. Na die tijd verdwijnen de meeste klachten en is men nog wel een paar maanden meer dan normaal vermoeid.
Doordat klierkoorts erg besmettelijk is ziet men vaak dat er in een bepaalde omgeving opeens een behoorlijk aantal gevallen van de ziekte optreden. Zeker wanneer de diagnose gesteld kan worden en er zich meer mensen op klierkoorts laten testen ziet men vaak dat er meerdere personen eveneens last hebben van deze infectie.